Insilico Medicine利用AI寻找药物靶点并设计出的肺纤维化候选药rentosertib，在一项早期临床试验的二次分析中，让患者血液中的六种“蛋白质衰老时钟”一致朝更年轻的方向变化。最明显的结果出现在用药四周后：部分模型估算的生物学年龄下降约2.7至3.5岁；药物还改变了326种蛋白质，涉及纤维化、代谢、细胞衰老和生长因子信号。不过，这项研究只分析了42名特发性肺纤维化患者，持续12周，测量的是算法推算的生物学年龄，并非寿命、身体机能或疾病发生率。研究无法完全排除一种更简单的解释：患者的肺病得到改善后，血液指标自然显得更“年轻”。因此，它是AI创制药物可能影响衰老相关机制的早期信号，而不是“人类已经实现药物逆龄”的证据。
文章作者、来源：Insilico Medicine
AI参与了找靶点和设计分子，但没有替代临床研究
Rentosertib原本不是抗衰老药，而是治疗特发性肺纤维化的候选药物。
这种疾病会使肺组织不断结疤，逐渐降低患者的呼吸能力，主要影响中老年人。纤维化、慢性炎症、代谢失调和细胞衰老之间存在大量重叠的生物机制，因此研究团队认为，一种能够干预肺纤维化的药物，也可能同时影响部分衰老过程。
Insilico首先使用PandaOmics平台分析疾病、基因、蛋白质和科研文献之间的关系，将TNIK筛选为潜在治疗靶点。随后，公司的生成式化学平台Chemistry42负责生成和优化能够抑制TNIK的小分子，最终得到rentosertib。
从发现靶点到确定临床前候选药物大约用了18个月。
这里所谓的“AI设计药物”，并不意味着模型独自发明药物并直接交给患者。AI主要用于缩小搜索范围、提出分子结构和预测性质；化合物合成、动物实验、毒理测试、临床方案、患者招募和数据分析，仍由科学家、医生及临床机构完成。
这不是一项专门测试“返老还童”的试验
原始Ⅱa期试验在中国22家医疗机构进行，共招募71名特发性肺纤维化患者。受试者随机接受安慰剂、每日一次30毫克、每日两次30毫克或每日一次60毫克rentosertib，治疗时间为12周。
这项试验的首要目标是评估安全性和耐受性，而不是证明药物能够延缓衰老。
此前公布的结果显示，每日一次60毫克组的用力肺活量平均增加98.4毫升，安慰剂组平均下降20.3毫升。这个差异提供了有希望的疗效信号，但样本较小、时间较短，还不能确立药物对肺纤维化的长期临床效果。
新论文没有进行另一场临床试验，而是分析原试验保存的血液样本。完成试验的患者中，43人同意参加蛋白质组研究，其中一人缺少最后一次测量，最终纳入42人。受试者平均年龄67.1岁，均为亚洲患者。
“生物学年龄”是怎样算出来的
研究人员测量了血清中的2841种蛋白质，再把数据分别交给六种已经发表的蛋白质衰老时钟。
其中四种模型主要学习“一个人的蛋白质组合通常对应多少岁”，另外两种主要根据蛋白质预测死亡风险。各模型的训练数据、算法和蛋白质组合并不完全相同，因此六种时钟指向同一方向，比只使用一种模型更有参考价值。
不过，衰老时钟输出的是统计估算，不是人体真实减少了多少年龄。
一个人被模型判断“年轻三岁”，表示其血液蛋白质模式变得更接近较年轻人群。这不等于器官、免疫系统和身体机能全部年轻三岁，更不能直接换算成延寿三年。
六种时钟都朝年轻方向变化，但峰值在第四周
六种时钟都检测到治疗组的预测生物学年龄下降，安慰剂组则基本没有变化或略有上升。
在六种时钟、三个时间点和三种给药方案组成的54项比较中，21项达到论文设定的统计显著标准。这些结果主要集中在第四周：当时18项比较中有11项显示治疗组比安慰剂组更加“年轻”。
每日两次30毫克组获得的跨模型支持最一致，共有九项显著结果。每日一次60毫克组有七项，每日一次30毫克组有五项。
在每日一次60毫克组，四种按实际年龄训练的时钟估算，第四周的生物学年龄下降约2.71至3.46岁。这是官方X帖子所说“年轻3到4岁”的主要依据。
到了第12周，显著结果的数量有所减少。研究者认为这更像药物效应进入平台期，而不是蛋白质变化完全消失。部分蛋白质仍在持续变化，只是衰老时钟的综合分数不再继续下降。
因此，官方帖子中“12周后六种时钟都显示年轻3到4岁”的说法，比论文实际结果更加简化。准确的表述应是：六种模型总体上都检测到年轻化方向，最一致、最明显的年龄差出现在第四周，而且不同剂量和时钟的结果并不完全相同。
变化是否只是因为肺病好转
这是研究最难回答的问题。
肺纤维化本身会改变炎症和组织损伤相关蛋白。药物如果改善了疾病，患者的血液自然可能显得更健康、更年轻，而不需要假设药物直接干预了全身衰老。
研究团队进行了几项间接分析。
首先，肺功能改善最大的每日一次60毫克组，并不是衰老时钟变化最一致的组。每日两次30毫克组虽然肺功能信号较弱，却出现了最广泛的年轻化指标。统计上，肺活量变化只能解释很小一部分生物学年龄变化，中位决定系数为0.06。
其次，研究人员将试验中的蛋白质变化，与英国生物银行55,319名老年人的正常衰老轨迹进行比较。受rentosertib影响的蛋白质，出现在年龄相关蛋白中的概率是背景水平的1.74倍。
在每日两次30毫克组中，药物造成的蛋白质变化与正常衰老方向呈显著负相关：通常随年龄升高的蛋白质倾向下降，通常随年龄下降的蛋白质则倾向上升。每日一次60毫克组虽然肺功能改善更大，却没有得到同样显著的结果。
这些差异使“所有变化都只是肺功能改善造成的”不再是唯一解释，但仍不能证明药物具有独立的抗衰老作用。真正确认这一点，需要在没有肺纤维化的人群中重复试验，并测量身体机能、疾病发生率和其他长期临床结果。
药物改变了326种蛋白质
研究发现，治疗组共有326种蛋白质的变化轨迹达到统计标准，安慰剂组只有两种。每日两次30毫克组的反应范围最广，有142种蛋白质变化没有出现在另外两种给药方案中。
下降的蛋白质包括多种参与纤维化和细胞外基质重塑的因子；其他变化则涉及代谢、抗氧化、细胞压力、生长因子及营养感知通路。
在安慰剂组中，与细胞衰老相关的SenMayo蛋白质特征逐渐增强；各治疗组总体呈相反方向。研究还观察到多种生长因子信号受到抑制，这些通路也是热量限制和雷帕霉素等衰老研究经常关注的机制。
不过，纤维化和衰老共享许多蛋白质及信号通路。研究人员自己也承认，单靠血液蛋白质数据，很难把两者彻底拆开。
这项研究离“抗衰老药”还有多远
目前至少缺少三个层面的证据。
首先是人群。分析只有42名肺纤维化患者，每个治疗组最终只有9至11人，无法确定结果能否推广至健康人、其他种族或其他年龄段。
其次是时间。12周足以观察血液蛋白质，却不足以判断药物是否能长期降低疾病风险、改善生活质量或延长寿命。
最后是终点。衰老时钟仍属于探索性生物标志物。论文的大多数检验采用错误发现率低于10%的标准，通路分析部分还使用了25%的阈值；这适合发现后续研究线索，但不能替代传统临床终点。
研究团队提出，未来可先在常规疾病试验中预先加入衰老指标，再到没有肺纤维化的高龄或高风险人群中复现，最后才考虑把这些指标与实际健康结果和监管认可的临床终点连接起来。
有利益关系，但数据和代码可以复查
论文已经过同行评审，并以开放获取形式发表于《Nature Biotechnology》。研究的匿名蛋白质数据已存入中国国家生物信息中心，部分衰老时钟和分析代码也已在GitHub公开，外部研究者可以重新运行部分分析。
与此同时，第一作者Alex Zhavoronkov是Insilico Medicine创始人兼联席CEO；另有多名作者是公司员工，Insilico拥有并开发rentosertib。公司既是药物开发方，也是这项研究的主要推动者，因此“逆转生物学年龄”等商业化表述仍需独立团队验证。
这项研究真正重要的地方，不是已经找到“返老还童药”，而是展示了一条更接近现实的AI创药路径：AI筛选靶点、生成候选分子，药物进入人体试验，随后再用多种计算模型检查它是否产生了预期之外、但可能具有价值的生物作用。